Thyroidhormonrezeptor-β wirkt zuverlässig und sicher bei MASH-Rückbildung
Insbesondere Menschen mit Typ 2 Diabetes und Übergewicht bzw. Adipositas sind von einer metabolisch bedingten Steatohepatitis (MASH) betroffen. Der Thyroidhormonrezeptor-β (THRβ) wird üblicherweise in Hepatozyten stark exprimiert, ist jedoch bei MASH dysreguliert. Eine Therapie mit THRβ kann zur Auflösung der MASH und zur Rückbildung der Fibrose führen. Noureddin et al. evaluierten Wirksamkeit und Sicherheit von TERN-501, einem THRβ-Agonisten.
Die Behandlung von MASH-Patienten mit TERN-501 führte im Vergleich zu einem Placebo zu einer dosisabhängigen, signifikanten Verringerung der Protonendichte-Fettfraktion, gemessen via Magnetresonanztomografie (MRI-PDFF) gegenüber dem Ausgangswert. Wissenschaftler der Vereinigten Staaten führten mit DUET an 35 Zentren eine 12-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase 2a durch. Die Forscher schlossen Patienten in die Studie ein, die ein Alter zwischen 18–75 Jahren, einen BMI von ≥ 25, glykiertes Hämoglobin ≤ 9,5 %, LDL-Cholesterin < 150 mg/dl, Triglyceride ≤ 500 mg/dl und eine Diagnose einer nicht zirrhotischen MASH auf der Grundlage früherer Biopsie- und/oder Bildgebungskriterien aufwiesen. Patienten, die Anzeichen für andere chronische Lebererkrankungen als eine metabolische dysfunktionassoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD), eine Zirrhose, eine schwere Leberfunktionsstörung, eine vorangegangene Lebertransplantation, eine Schilddrüsenerkrankung oder stark erhöhte ALT- oder AST-Werte aufwiesen, schlossen die Forscher von einer Teilnahme aus. Die Experten randomisierten die Patienten in gleichen Teilen auf 7 Gruppen; diese erhielten entweder 1 mg, 3 mg oder 6 mg TERN-501, 10 mg TERN-101 (Farnesoid-X-Rezeptor-Agonist), 3 mg oder 6 mg TERN-501 in Kombination mit 10 mg TERN-101 oder ein entsprechendes Placebopräparat. Die Patienten nahmen die Medikamente über 12 Wochen 1x täglich oral ein, gefolgt von einer 4-wöchigen Nachbeobachtungsphase. Die Ärzte führten jeweils beim Screening und in Woche 12 vibrationskontrollierte transiente Elastografien (VCTE) und Messungen zu kontrollierten Dämpfungsparametern durch. Zudem führten sie zahlreiche weitere Laboruntersuchungen durch, bestimmten explorative Wirksamkeitsbiomarker und evaluierten Sicherheitsparameter. Der primäre Endpunkt war die relative Veränderung des Fettgehaltes der Leber gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mittels MRT-PDFF in Woche 12, für TERN-501 im Vergleich zu Placebo.
Die Wissenschaftler schlossen zwischen Juni 2022 und Januar 2023 insgesamt 162 Patienten in die Studie ein. Die mittleren Veränderungen im MRI-PDFF gegenüber dem Ausgangswert waren statistisch signifikant und betrugen -15,4 %, -27,5 % und -44,8 % bei TERN-501 in den Dosierungen 1 mg, 3 mg bzw. 6 mg gegenüber -4,0 % bei Placebo. Der Prozentsatz der Patienten mit einer relativen Reduktion des Leberfetts von ≥ 30 % in Woche 12 war in allen TERN-501-Monotherapiegruppen im Vergleich zu Placebo signifikant höher. Darüber hinaus erreichten 40,9 % der Patienten in der TERN-501-6-mg-Gruppe in Woche 12 eine Verringerung des Leberfettgehalts um ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert; die Placebogruppe hingegen verlor kein Leberfett. Die Forscher stellten außerdem fest, dass Marker für Fibroinflammation in der Leber (cT1) in der 6 mg TERN-501-Gruppe in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert signifikant abnahm. Auch in den Kombinationstherapiegruppen TERN-501 plus TERN-101 war der Leberfettgehalt in Woche 12 im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert signifikant reduziert. Signifikante Reduktionen des cT1 gegenüber dem Ausgangswert wurden auch in Woche 12 mit der Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo erreicht. Insgesamt berichtete die Hälfte der Patienten über mindestens ein unerwünschtes Ereignis (AE); die meisten AE waren jedoch mild. Es wurden 3 schwerwiegende AE gemeldet, die die Experten alle als nicht mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehend ansahen.
Fazit:
Eine 12-wöchige, einmal täglich oral verabreichte Monotherapie mit TERN-501 bei MASH-Patienten reduzierte den Leberfettgehalt signifikant und wurde von den Patienten gut vertragen. Die allgemeine Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von TERN-501 sprechen für eine weitere Untersuchung als Monotherapie oder Kombinationstherapie zur Behandlung von Personen, die unter einer MASH leiden, so die Experten.
Quelle:
Autorin Studienreferat: Dr. Maddalena Angela Di Lellis, Tübingen