NASH mit Leberzirrhose: Resmetirom sicher und wirksam?
Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) entwickelt sich in vielen Fällen zu einer höhergradigen Leberfibrose, und stellt – bei einem Mangel an zugelassenen Wirkstoffen – eine therapeutische Herausforderung dar. Harrison et al. haben in diesem Kontext Sicherheit und Wirksamkeit des partiellen Agonisten des Schilddrüsenhormon-Rezeptors β-Resmetirom untersucht und kommen in ihrer Phase-3-Studie zu einem positiven Ergebnis.
Die randomisierte, kontrollierte und doppelblinde Studie der Phase 3 fand an 245 Zentren in 15 Ländern statt. Eingeschlossene Patient*innen waren mindestens 18 Jahre alt und litten an einer mittels Biopsie bestätigten NASH mit einer zusätzlichen Leberfibrose im Stadium F1B, F2 oder F3. Bei einem Stadium von F0 lag keine Fibrose vor, während Betroffene im Stadium F4 bereits eine Leberzirrhose zeigten. Sie nahmen dann im Verhältnis 1:1:1 an einer von 3 Studiengruppen teil und erhielten jeweils 1-mal täglich entweder das Studienmedikament Resmetirom in der Dosierung von 80 oder 100mg oder zur Kontrolle eine Scheinbehandlung mit Placebo.
Als primäre klinische Endpunkte definierte das Forschungsteam die Abheilung der Steatohepatitis in der 52. Woche nach Studienbeginn unter Berücksichtigung des Aktivitätsscores der nichtalkoholischen Fettleber-Erkrankung (NAFLD), sowie die Abnahme der Fibrose um ein Stadium. Der Aktivitätsscore sollte sich um mindestens 2 Punkte verringern, wobei eine höhere Punktzahl zwischen 0 und 8 immer als Hinweis auf eine zunehmende Schwere der Erkrankung zu deuten war. Sekundäre Endpunkte umfassten u.a. die Sicherheit und Effekte auf verschiedene Laborparameter.
Durchfall als häufige Nebenwirkung
966 Personen nahmen an der Studie teil. 322 erhielten Resmetirom in der Dosierung von 80mg, 323 in der Dosierung von 100mg und weitere 321 Patient*innen wurden mit Placebo behandelt. Sie waren – je nach Studiengruppe – durchschnittlich zwischen 55,9 und 57,1 Jahre alt, 43,5 bis 44,5% von ihnen männlich. Das mittlere Körpergewicht konnte auf 101kg beziffert werden, die häufigsten Begleiterkrankungen waren Hypertonus, Fettstoffwechselstörungen und Typ-2-Diabetes.
Im Vergleich zur Scheinbehandlung mit 9,7% führte eine Behandlung mit Resmetirom bei 25,9% mit 80mg und bei 29,9% mit 100mg zu einer Abheilung der Hepatitis ohne zeitgleiche Verschlechterung der Fibrose. Der Unterschied zur Placebo-Gruppe war dabei hochsignifikant. Darüber hinaus konnten 24,2% der Patient*innen in der 80mg-Gruppe und 25,9% in der 100mg-Gruppe eine Verbesserung der Fibrose um mindestens ein Stadium ohne zeitgleiche Verschlechterung der Leberentzündung vorweisen. Bei Personen aus der Kontrollgruppe lag die entsprechende Häufigkeit dagegen lediglich bei 14,2%.
Unter Berücksichtigung weiterer Endpunkte konnte das Forschungsteam u.a. positive Effekte des Studienmedikamentes auf den LDL-Cholesterinspiegel feststellen. Im Hinblick auf die Sicherheit zeigte sich für alle Gruppen eine ähnliche Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, wobei allerdings Durchfall und Übelkeit unter Resmetirom häufiger auftraten.
Die Autor*innen ziehen daher ein positives Fazit zur Wirksamkeit und Sicherheit von Resmetirom zur Behandlung von Patient*innen mit NASH und Leberfibrose. Sie verweisen dennoch auf verschiedene Limitierungen und eine große Häufigkeit leichter Nebenwirkungen von bis zu 91,9%, halten aber aufgrund der belegbaren Wirksamkeit eine Weiterentwicklung zur Marktreife für aussichtsreich.
Fazit:
In dieser Phase-3-Studie mit Patient*innen mit NASH und Leberzirrhose konnte eine Behandlung mit Resmetirom, einem partiellen Agonisten des Schilddrüsenhormon-Rezeptors β, in den Dosierungen von 80 und 100mg die Abheilung der Hepatitis unterstützen und dabei zeitgleich den Fortschritt der Fibrose reduzieren. Resmetirom zeigte darüber hinaus ein akzeptables Sicherheitsprofil mit Diarrhoe und Emesis als häufigste Nebenwirkungen.
Quelle:
Simon A. NASH mit Leberzirrhose: Resmetirom sicher und wirksam?. Gastroenterologie up2date 2024; 20(03): 214 – 214. doi:10.1055/a-2349-6862
https://eref.thieme.de/ejournals/1616-9727_2024_03#/10.1055-a-2349-6862
Publikationsdatum: 17. September 2024 (online)
Autorin Studienreferat: Dipl.-Psych. Annika Simon, Braunschweig