ION224 stellt wirksame und sichere Behandlungsstrategie für eine MASH dar
Die Entwicklung therapeutischer Strategien zur Behandlung einer metabolisch bedingten Steatohepatitis (MASH) stellt einen wichtigen klinischen Bedarf dar. ION224, ein Antisense-Inhibitor der Diacylglycerol-O-Acyltransferase 2 (DGAT2), unterdrückt die Lipogenese, die mit Lipotoxizität, hepatozellulären Schädigungen und Fibrose bei MASH assoziiert ist. Loomba et al. bewerteten die Sicherheit und Wirksamkeit von ION224 bei MASH-Patienten mit Fibrose.
Die vorliegende Studie liefert den ersten klinischen Nachweis dafür, dass die Antisense-vermittelte Hemmung der DGAT2 mit ION224 eine sichere und wirksame Strategie zur Behandlung der MASH sein könnte. Wissenschaftler aus den USA führten an 43 klinischen Standorten in den USA und Puerto Rico eine multizentrische, randomisierte und placebokontrollierte Phase-2-Studie durch. Die Forscher schlossen Erwachsene im Alter von 18–75 Jahren in die Studie ein, die einen BMI ≥ 25, eine Lebersteatose ≥ 10 %, glykiertes Hämoglobin (HbA1c) < 9,5 % und Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werten ≤ 200 U/L. Zu den histologischen Einschlusskriterien gehörte eine per Biopsie bestätigte MASH-Diagnose. Patienten mit einer anderen Lebererkrankung, einem sehr hohen Fibrosescore, Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder Infektionskrankheiten schlossen die Forscher von einer Teilnahme aus.
Die Forscher wiesen die Patienten in einem 1. Studienteil nach dem Zufallsprinzip (1:1:1) 3 Dosiskohorten zu: Kohorte A (60 mg ION224 oder Placebo), Kohorte B (90 mg ION224 oder Placebo) und Kohorte C (120 mg ION224 oder Placebo). Alle Kohorten erhielten alle 4 Wochen eine Dosis. In einem 2. Studienteil wiesen die Experten die Patienten nach einer vorab festgelegten Zwischenanalyse der Sicherheit und Wirksamkeit nach dem Zufallsprinzip (2:1) einer Behandlung mit 90 mg und 120 mg ION224 oder Placebo zu. Sämtliche Patienten erhielten über einen Zeitraum von 12 Monaten alle 4 Wochen insgesamt 13 Dosen ION224 oder Placebo, gefolgt von einer 13-wöchigen Nachbeobachtungsphase nach der Behandlung. Jeweils zu Beginn der Studie als auch in Woche 51 entnahmen die Ärzte eine Leberbiopsie. Für die abschließende Studienbewertung führten die Forscher außerdem ein MRT und eine Elastografie durch. Zudem ermittelten sie das Ausmaß der Lebersteatose mittels serieller MRT-PDF und erfassten demografische Daten mithilfe eines elektronischen Fallberichtformulars. Der primäre Endpunkt war eine ≥2-Punkte-Reduktion des Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Activity Score (NAS) mit einer ≥ 1-Punkte-Verbesserung der hepatozellulären Ballonierung oder lobulären Entzündung und ohne Verschlechterung der Fibrose in Woche 51.
Zwischen Juni 2021 und Dezember 2022 schlossen die Wissenschaftler 60 Patienten in die Studie ein. Die Gesamtpopulation entsprach den Erwartungen für Erwachsene mit bestätigter MASH: 51 % hatten Typ-2-Diabetes, 64 % hatten eine Dyslipidämie, 60 % hatten Bluthochdruck, 41 % hatten eine Fibrose im Stadium F2 und 53 % hatten eine Fibrose im Stadium F3. Der primäre Endpunkt wurde bei 59 % der Patienten der 120-mg-Gruppe, bei 46 % der 90-mg-Gruppe und bei 19 % der Placebo-Gruppe erreicht. Eine Resolution der MASH ohne Verschlechterung der Fibrose trat bei 35 % Patienten der 120-mg-Gruppe und bei 36 % der 90-mg-Gruppe auf, verglichen mit 16 % in der Placebo-Gruppe. Eine Verringerung des Fibrosescores trat bei 32 % Patienten der 120-mg-Gruppe, bei 26 % der 90-mg-Gruppe und bei 13 % der Placebogruppe auf. Die Behandlung mit ION224 verbesserte alle Komponenten des NAS in Woche 51 deutlich: 33 % der Patienten der 90-mg-Gruppe und 47 % der 120-mg-Gruppe hatten eine Verringerung um mindestens einen Punkt sowohl beim hepatocellulären Ballooning als auch bei der lobulären Entzündung, verglichen mit 13 % der Patienten der Placebo-Gruppe. Die mit ION224 behandelten Teilnehmer zeigten eine statistisch signifikante Verringerung des Leberfettgehalts und die ALT- und AST-Werte blieben nahe den Ausgangswerten. ION224 war sicher und gut verträglich.
Fazit:
Die Resultate zeigen, dass die Antisense-Reduktion von DGAT2 nach einjähriger Behandlung mit ION224 zu histologischen Verbesserungen, einer Auflösung der MASH und einer zeitabhängigen Verringerung der Lebersteatose führt, ohne dass sich die Leberfunktion, die Hyperlipidämie oder die Blutzuckerkontrolle verschlechtern. Diese Ergebnisse untermauern DGAT2 als potenzielles therapeutisches Ziel für MASH und sprechen für eine weitere Untersuchung von ION224 zur Behandlung von MASH in Langzeitstudien.
Quelle:
Autorin Studienreferat: Dr. Maddalena Angela Di Lellis, Tübingen