Fettsäuresynthase-Hemmer Denifanstat fördert MASH-Resolution und lindert Fibrose
Denifanstat, ein oraler Fettsäuresynthase (FASN)-Hemmer, blockiert die De-novo-Lipogenese, die die fortschreitende Lipotoxizität, Entzündung und Fibrose bei der metabolisch bedingten Steatohepatitis (MASH) antreibt. Loomba et al. evaluierten die Sicherheit und Wirksamkeit von Denifanstat zur Verbesserung der Leberhistologie bei MASH-Patienten mit moderater bis fortgeschrittener Fibrose.
Die Behandlung mit Denifanstat führte zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen hinsichtlich der MASH-Krankheitsaktivität, der MASH-Resolution und der Fibrose. Wissenschaftler aus den Vereinigten Staaten und Frankreich führten mit FASCINATE-2 eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2b-Studie durch. Die Forscher rekrutierten Patienten an 68 Standorten in den USA, Kanada und Polen, die ein Alter von ≥ 18 Jahren aufwiesen, an einer per Biopsie bestätigten MASH litten, einen Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Activity Score (NAS) von 4 oder höher aufwiesen und mindestens einen Score von 1 in jeder der Kategorien Steatose, lobuläre Entzündung und Ballonierung der Hepatozyten sowie eine Fibrose im Stadium 2 oder 3 (F2 oder F3) hatten. Die Patienten mussten außerdem einen BMI ≥25 haben, eine Lebersteifigkeit von ≥ 8,5 kPa und einen kontrollierten Dämpfungsparameter von ≥ 280 dB/m.
Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten eine Lebererkrankung anderer Ursache, eine Zirrhose, eine erhebliche Gewichtszunahme oder -abnahme vor der Screeninguntersuchung, schädlicher Alkoholkonsum, unkontrollierter Diabetes oder stark erhöhte Leberenzymkonzentrationen.
Die Forscher wiesen die Patienten nach dem Zufallsprinzip 2:1 einer Behandlung mit 50 mg Denifanstat 1x täglich oral oder einem Placebo zu. Nach einer Screeningphase von bis zu 90 Tagen bekamen die Patienten über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen die Medikation verabreicht. Jeweils zu Beginn der Studie sowie in den Wochen 4, 8, 13, 26, 39, 52 und 56 untersuchten die Ärzte die Patienten und erhoben Vitalparameter und Blutproben für Stoffwechsel- und Lipidprofile sowie zur Messung von MASH-bezogenen Biomarkern. Die histologischen Endpunkte bewerteten die Experten anhand von Biopsien, die entweder während des Screenings und gegen Ende der Behandlung entnommen wurde. Zusätzlich bestimmten die Forscher zu Studienbeginn sowie in Woche 26 und 52 die Protonendichte-Fettfraktion per MRT (MRI-PDFF). Die primären Endpunkte waren eine Verbesserung des Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Activity Score (NAS) um mindestens 2 Punkte ohne Verschlechterung der Fibrose oder eine MASH-Resolution mit einer Verbesserung des NAS um mindestens 2 Punkte ohne Verschlechterung der Fibrose in Woche 52.
Zwischen Juni 2021 und Juni 2022 schlossen die Ärzte 168 MASH-Patienten in die Studie ein; 116 Patienten erhielten Denifanstat, 56 Patienten das Placebo. 38 % der Patienten unter Denifanstat-Therapie erreichten eine Verbesserung des NAS um 2 Punkte oder mehr ohne Verschlechterung der Fibrose, verglichen mit 16 % der Patienten unter Placebo. Eine Auflösung der MASH und eine Verbesserung des NAS um mindestens 2 Punkte erreichten 26 % der mit Denifanstat behandelten Patienten, verglichen mit 11 % der mit Placebo behandelten Patienten. 30 % der Patienten in der Denifanstat-Gruppe verzeichneten eine Verbesserung der Fibrose um eine Stufe oder mehr ohne Verschlechterung der Steatohepatitis, verglichen mit 14 % in der Placebo-Gruppe. Auch das per MRT-PDFF gemessene Leberfett verringerte sich in der Behandlungsgruppe um 31,0 % gegenüber dem Ausgangswert, während es bei den Patienten der Placebogruppe bei Studienende um 10,0 % reduziert war. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren COVID-19, trockene Augen und Alopezie. Sämtliche AEs, die die Forscher als mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehend ansahen, waren vom Grad 1 oder 2.
Fazit:
Die 52-wöchige orale Behandlung mit 1x täglich Denifanstat war für die MASH-Patienten gut verträglich und wies ein akzeptables Nebenwirkungsprofil auf. Die Denifanstat-Therapie erfüllte die beschriebenen Endpunkte hinsichtlich der Verbesserung der Fibrose und der Auflösung der MASH. Die Ergebnisse dieser Phase-2b-Studie sprechen für die Weiterentwicklung von Denifanstat nach Phase 3, so die Experten.
Quelle:
Autorin Studienreferat: Dr. Maddalena Angela Di Lellis, Tübingen